|
1. Họ và tên nghiên cứu sinh: NGUYỄN HỌA MI
2. Giới tính: Nữ
3. Ngày sinh: 12/01/1982
4. Nơi sinh: Bắc Ninh
5. Quyết định công nhận nghiên cứu sinh số: 5429/QĐ-SĐH ngày 30 tháng 10 năm 2008 của Giám đốc Đại học Quốc gia Hà Nội.
6. Các thay đổi trong quá trình đào tạo: Không
7. Tên đề tài luận án: Nghiên cứu cơ chế phản ứng giữa một số kháng sinh β-lactam và enzym PBP2a bằng các phương pháp Hóa tin.
8. Chuyên ngành: Hoá lý thuyết và Hoá lý
9. Mã số: 62 44 31 01
10. Cán bộ hướng dẫn khoa học: HDC: GS.TSKH Đặng Ứng Vận
HDP: GS.TS Trương Nguyện Thành
11. Tóm tắt các kết quả mới của luận án:
+ Bằng cách so sánhcấu trúc tinh thểcủaenzymPBP2avớiMethicillintại phức apovàphứcacylvới nitrocefinchúng tôithu được một khe hẹp gần với tâmhoạt độngcó hai trạng tháiđóng và mở. Sự tồn tạikhe hẹp này có liên quan đến cơ chếkháng thuốc ở giai đoạn tạo phức không cộng hóa trị. Cấu hìnhđóng củakhe hẹpđượcpháthiệntrong cấu trúcapo enzymePBP2angăn chặnβ-lactam tiếp cận tâmhoạt động của PBP2a. Cấu hình mởcủa khe hẹpquan sát thấy việc tạo thành cấu trúc phức acyl của PBP dễ dàng hơn bằng cách cho phân tửβ-lactam tiếp cậncácvị trí phù hợpvới sự tấn công ái nhân.
+ Có một nghịch lý là cácphức β-lactam-PBP2a liên kết cộng hóa trịrấtbền nhưngvẫn bị kháng. Việc kháng nàycủaPBP2ađãđượcgiải thíchbằng cách phân tíchcấu trúc thông qua tính toán các động lực họccủachất ức chế, protein và phức của nó trong luận án. Sự sắp xếp lạicủaxoắnα2 đầu N và sợiβ3trongkhu vực tâm hoạt độnglàmột trong các lý do kháng thuốc. Ngoài ra khi phân tích RMSFcũng góp phầnchỉ ra rằngtính linh động củaxoắnα2 đầu N, tính linh động củacácphân tửphối tửvàSer403 của PBP2a hỗtrợđáng kể quá trình acyl hóa tạo phức NC1 thuận tiện hơncủa MC1. Tính linh động củacác axit aminnóngvà khe hẹp gần tâmhoạtđộng đóng vai trò đặc biệt, nênđược quan tâm khinghiên cứu tìm kiếm thuốcβ-lactam mới có tiềm năng tôt hơn trong việc giảm tính kháng thuốc.
+ Những kết quả của luận án góp phần làm sáng tỏ hơn về cơ chế phản ứng thông qua việc đánh giá hàng rào năng lượng phản ứng giữa NC1, MC1, các mô hình của NC1, MC1 với enzym PBP2a.
+ Luận án cũng đã giải thích được nguyên nhân khác nhau về mặt cơ chế và khả năng phản ứng dễ dàng hơn của NC1 so với MC1 trong phản ứng với enzym PBP2a là do sức căng của vòng 4 cạnh khi liên kết với vòng 6 cạnh của NC1 lớn hơn sức căng của vòng 4 cạnh khi liên kết với vòng 5 cạnh MC1. Ngoài ra luận án đưa ra một nhận xét quan trọng là có thể tìm được kháng sinh β-lactam hiệu quả cao hơn nhờ những “nhóm thế dài hơn” qua việc phân tích các tương tác yếu và các electron liên hợp.
+ Luận án đề xuất dùng 2 phương pháp hóa tin hiện đại MM/MD và QM/MM để nghiên cứu cơ chế kháng thuốc β-lactam của vi khuẩn tụ cầu vàng, mở ra một cách tiếp cận nghiên cứu mới ở Việt Nam cập nhật với thế giới, và chúng tôi tin rằng phương pháp này sẽ là cách tìm ra thuốc mới trong tương lai.
12. Khả năng ứng dụng trong thực tiễn:
Kháng thuốc là một vấn đề thời sự, cấp bách, thực tiễn có tầm quan trọng hàng đầu, thu hút sự quan tâm lớn của các nhà khoa học trong các lĩnh vực hoá dược, hoá sinh, sinh lý, vi trùng học và y học. Chủ đề của đề tài này nhằm đi đến có đóng góp vào vào việc giải quyết vấn đề nan giải nói trên, tức là nghiên cứu lý giải cơ chế kháng sinh β-lactam liên tục bị các vi khuẩn làm mất hiệu quả. Phương pháp giải quyết vấn đề đặt ra là bằng các phương pháp tính toán. Một hướng nghiên cứu như thế có thể hứa hẹn những đóng góp khoa học độc đáo, vì những vấn đề về cơ chế phản ứng, nhất là các phản ứng có enzym tham gia, khó có thể giải quyết được cặn kẽ bằng các phương pháp thực nghiệm. Đồng thời với việc giải quyết vấn đề đặt ra bằng các phương pháp tính toán có thể đóng góp vào sự định hướng cho việc thiết kế các kháng sinh mới có đủ hiệu quả đối phó được những vi khuẩn đã kháng những kháng sinh có trước.
|
