Hướng đến mô hình sàng lọc ảo thuốc trên máy tính

- Chị có thể cho biết một số thông tin chung về việc ứng dụng máy tính vào việc thiết kế thuốc trên thế giới hiện nay ra sao?

Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới là một quá trình rất khó khăn, tốn kém thời gian và tiền bạc. Ước tính phải mất 15 năm để đưa một hoạt chất mới ra thị trường, với chi phí trong khoảng 800 triệu – 1,7 tỷ USD.

Đối với các thuốc được cấp phép bởi FDA (Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ), cứ 10 thuốc thì chỉ có khoảng 2 thuốc có khả năng bù đắp lại được chi phí nghiên cứu ban đầu. Theo hướng này, các ngành công nghiệp dược toàn cầu đã sử dụng phương pháp mới trợ giúp bởi máy tính để tối ưu hóa quá trình này.

Các phương pháp trợ giúp bởi máy tính được ứng dụng vào nhiều khâu của quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc, từ khâu tìm kiếm các hợp chất hóa học có tác dụng sinh học, đến tối ưu hóa cấu trúc các hợp chất này nhằm tăng hoạt tính sinh học, giảm độc tính, tăng các tính chất dược động học của thuốc, đến các khâu nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng. Chúng được gọi chung là các phương pháp “in silico” nhằm phân biệt với các phương pháp in vivo, in situ và in vitro.

 - Sự khác biệt của phương pháp “in silico” so với các phương pháp truyền thống là gì?

So với các phương pháp thực nghiệm truyền thống các phương pháp in silico có ưu thế giúp thiết kế những phân tử thuốc mới với những ưu thế vượt trội, giải thích bản chất phân tử của các tương tác thuốc, điều mà không một thí nghiệm nào có khả năng làm được. Ngoài ra chúng cho phép dự đoán hoạt tính sinh học sử dụng các mô hình toán học, nghiên cứu dự đoán cơ chế tác dụng, cơ chế gây độc của các hợp chất. Các phương pháp này giúp tiết kiệm đáng kể cả thời gian và tiền bạc trong việc phát triển một thuốc mới.

Các quốc gia phát triển trên thế giới (Mỹ, Đức, Trung Quốc, Anh, Ấn Độ, Pháp...) là những quốc gia dẫn đầu các nghiên cứu ứng dụng máy tính vào việc thiết kế thuốc. Hàng ngàn công trình trong lĩnh vực này đã được công bố trên các tạp chí uy tín. Không chỉ các trường đại học, viện nghiên cứu, các công ty Dược phẩm lớn như Novartis, GlaxoSmithKline hay Pfizer Global cũng ứng dụng rất nhiều các kỹ thuật máy tính trong các khâu nghiên cứu và phát triển thuốc.

Một ví dụ tiêu biểu của việc ứng dụng các phương pháp in silico vào việc thiết kế thuốc là quá trình phát triển thuốc captopril, hiện nayđược sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp.

- Nhóm nghiên cứu của Chị nghĩ đến việc xây dựng mô hình sàng lọc ảo thuốc trên máy tính dựa trên nguyên tắc nào?

Hoạt tính (kích thích hay ức chế) của một hợp chất đối với receptor của nó được định lượng bằng các giá trị cụ thể như EC₅₀, IC₅₀…, nhưng hoạt tính này phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của hợp chất đó. Chúng tôi sử dụng các phần mềm để biến đổi các thông tin cấu trúc trong các hợp chất hóa học thành các số đặc trưng cho các cấu trúc hóa học đó, hay còn gọi là các tham số cấu trúc. Thông qua một quá trình sàng lọc ảo, chúng tôi thiết kế các phễu lọc khác nhau sử dụng các kỹ thuật máy tính khác nhau để sàng lọc các hợp chất có hoạt tính sinh học, và chọn lựa các hợp chất có tiềm năng trở thành thuốc và có tính chất dược động học hợp lý, ít độc tính.

Chúng tôi thay đổi cách tiếp cận, thay vì tìm kiếm và tổng hợp hay phân lập các hợp chất mới, chúng tôi sử dụng các phễu lọc để tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học từ những thuốc đang được sử dụng. Tái nghiên cứu những thuốc đã được cấp phép lưu hành là một chiến lược ít rủi ro hơn, giúp làm giảm chi phí thử nghiệm lâm sàng và nhanh chóng đưa sản phẩm ra thị trường.

Khi những thông tin về dược lý và tính an toàn của thuốc đã được khẳng định, chỉ cần tiến hành thử nghiệm lâm sàng trong thời gian nhanh hơn, đồng thời quy trình sản xuất cũng chỉ cần thay đổi một cách không đáng kể.

- Đối với công tác điều trị bệnh, quá trình phát triển thuốc có ý nghĩa thế nào, thưa chị?

Bên cạnh những khó khăn về thời gian và chi phí để nghiên cứu phát triển thuốc mới như trên, ngành công nghiệp dược phẩm còn đang phải đối mặt với cuộc khủng hoảng trong tìm kiếm những sản phẩm mới, nhằm thay thế cho những thuốc “bom tấn” cũ vốn đang phải đối mặt với thời điểm hết thời hạn bảo hộ độc quyền.

Có đến 71 biệt dược sẽ hết hạn bảo hộ trong khoảng thời gian từ 2010 – 2015. 73 tỷ USD doanh thu của 10 công ty dược phẩm lớn nhất sẽ bị ảnh hưởng bởi sự xuất hiện của các thuốc generic trong 3 năm 2009 – 2012.

Thêm vào đó ngày càng xuất hiện nhiều các bệnh lạ như ung thư và vấn đề kháng thuốc, đặc biệt đối với kháng sinh hiện là những thách thức lớn nhất cho ngành công nghiệp Dược hiện nay.

Với các phương pháp nghiên cứu cổ điển, chủ yếu dựa trên kinh nghiệm và thí nghiệm kiểu “thử - lỗi”, chúng ta khó có thể tạo nên những đột biến trong quá trình tìm kiếm nhân tố mới nhằm phát triển thành thuốc.

Cùng với sự phát triển của sinh học phân tử và khoa học máy tính, chúng ta đã có thể giải thích được cơ chế của nhiều loại bệnh, nhìn thấu bản chất lý hóa của thuốc. Vì thế việc phát triển các thuốc mới dựa trên các phương pháp in silico sẽ có nhiều ưu thế, tìm ra các thuốc mới tốt hơn và ít độc tính hơn đồng thời rút ngắn thời gian và tiết kiệm chi phí nghiên cứu.

- Trong quá trình hướng đích của các hợp chất dẫn đường liệu có gây nên những ảnh hưởng ngoài đích cho bệnh nhân không, thưa chị.?

Cơ thể chúng ta rất phức tạp, các hợp chất hóa học ngoài việc tác dụng trên các đích sinh học, có tác dụng điều trị bệnh lý, có thể tác dụng trên các phân tử protein khác, gây nên các tác dụng ngoài đích (tác dụng phụ).

Các phương pháp trợ giúp bởi máy tính cũng có thể giúp thiết kế các phân tử có tác dụng chọn lọc trên các đích sinh học, hay loại bỏ các hợp chất có tác dụng trên các đích gây ra tác dụng phụ (antitarget), hay loại bỏ các hợp chất có chứa những nhóm chức có phản ứng gây hại cho cơ thể.

- Phương pháp thiết kế thuốc trợ giúp bởi máy tính có thể ứng dụng trong thực tiễn ở những địa chỉ nào?

Phương pháp thiết kế thuốc  trợ giúp bởi máy tính có thể được áp dụng trong nhiều khâu của quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc. Dùng để phát hiện các hợp chất dẫn đường mới, tối ưu hóa cấu trúc các hợp chất dẫn đường, lựa chọn các cấu trúc có tiềm năng trở thành thuốc, nghiên cứu cơ chế tác dụng, cơ chế kháng thuốc.

Các phương pháp này có thể được sử dụng để phát hiện các hợp chất dẫn đường trên các đích sinh học khác nhau, đặc biệt là các bệnh đang được quan tâm hiện nay như HIV, cúm gia cầm, sốt rét, ung thư hay các bệnh ký sinh trùng...v.v

Trên thực tế hiện nay các phương pháp hóa–sinh-dược - tin đã được sử dụng trong hầu như toàn bộ quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc. Không một thuốc nào hiện đang được nghiên cứu trên thế giới mà không có sự hỗ trợ (dù ít hay nhiều) của công cụ tin học.

- Trong thời gian qua, nhóm nghiên cứu của chị đã nhận được những hỗ trợ công bố quốc tế nào chưa? Chị đánh giá thế nào về những hoạt động của Câu lạc bộ Nhà khoa học ĐHQGHN (VSL) thời gian qua?

Trong thời gian vừa qua nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã được đăng 1 bài báo trên tạp chí quốc tế, và hiện đang hoàn thiện các thủ tục để được nhận hỗ trợ từ VSL. Tôi thiết nghĩ, nếu việc hỗ trợ này được tiến hành trước khi công bố quốc tế thì tốt hơn, vì nhiều nghiên cứu phải có tài chính mới tiến hành được. Nếu chúng ta chỉ hỗ trợ sau khi bài báo đã được đăng cũng sẽ hạn chế nhiều các công bố quốc tế.

Thời gian vừa qua VSL cũng đã đóng góp  nhiều cho các hoạt động khoa học công nghệ của ĐHQGHN, tôi rất thích buổi tiếp xúc giữa các thành viên trong câu lạc bộ, qua đó chúng tôi có thể giao lưu, và phát triển các hợp tác nghiên cứu khoa học.

Ngoài ra, các hoạt động về "Làm thế nào để viết báo khoa học" cũng thu hút mối quan tâm của tôi, nhưng thiết nghĩ nếu những hoạt động như thế này được tổ chức thường xuyên hơn, sẽ giúp ích rất nhiều cho các nhà khoa học trẻ.

Các hoạt động chia sẻ kinh nghiệm cũng là một hoạt động cần thiết, giúp chúng tôi có thể gặp gỡ, trao đổi các nguồn có thể xin được đề tài, các vấn đề khoa học hiện nay hay đơn giản là các lỗi cần tránh để được đăng báo...v.v.

- Là một tiến sĩ trẻ mới về công tác tại ĐHQGHN, theo chị làm thế nào để hoạt động nghiên cứu khoa học của ĐHQGHN tiếp tục phát triển và có ý nghĩa thiết thực với đời sống?

Trong suy nghĩ của tôi, ĐHQGHN là một trong những đơn vị đứng đầu trong cả nước về nghiên cứu khoa học. Với ưu thế là một trung tâm đại học đa ngành, đa lĩnh vực, có đường lối đúng đắn khuyến khích phát triển khoa học, tôi thấy mình may mắn được làm việc trong môi trường này.

Nhiều nghiên cứu của ĐHQGHN đã có những ứng dụng trong thực tế. Với những việc đang và sẽ làm, cùng với chủ trương chính sách đúng đắn, tôi tin tưởng hoạt động nghiên cứu khoa học của ĐHQGHN sẽ tiếp tục phát triển và có nghĩa thiết thực, đóng góp vào sự phát triển của đất nước.

Để đẩy mạnh hơn nữa các nghiên cứu, đặc biệt là các nghiên cứu mang tầm cỡ quốc tế, tôi thiết nghĩ việc tạo một môi trường nghiên cứu khoa học trong toàn ĐHQGHN là cần thiết, những hoạt động của câu lạc bộ nhà khoa học trẻ VSL cũng đang có nhiều đóng góp quan trọng cho sự phát triển khoa học tại ĐHQGHN. Các khóa học, phương pháp nghiên cứu khoa học, cách viết các bài báo khoa học quốc tế, cách tìm kiếm thông tin khoa học trên các tạp chí quốc tế, các cơ sở dữ liệu quốc tế, các tạp chí khoa học mà các nhà khoa học có khả năng tiếp cận là điều vô cùng quan trọng vì bạn không thể làm nghiên cứu nếu không có tài liệu được cập nhật mới nhất trên toàn thế giới.

Việc tiếp xúc với các nhà khoa học lớn trên thế giới cũng đóng vai trò quan trọng thúc đẩy các nghiên cứu khoa học trong ĐHQGHN nói riêng và Việt Nam nói chung.

- Theo chị, làm thế nào để nhà khoa học trẻ chuyên tâm vào công tác nghiên cứu và gắn bó với đơn vị mà họ đang là cán bộ cơ hữu?

Để nhà khoa học trẻ chuyên tâm vào công tác nghiên cứu và gắn bó với đơn vị công tác, chủ trương chính sách của đơn vị là rất quan trọng, tạo điều kiện môi trường nghiên cứu cho các nhà khoa học trẻ. Tạo điều kiện để các nhà khoa học trẻ có thể "sống" được bằng nghiên cứu và có điều kiện để tiến hành các nghiên cứu mà mình đang theo đuổi.

Trân trọng cảm ơn TS. Lê Thị Thu Hường./.

>>> Báo chí truyền thông với sự kiện:

Báo Dân trí: Nữ tiến sĩ 8x: Nghiên cứu sàng lọc ảo thuốc nhằm tiết kiệm hàng triệu đô